8-1-2发行人及保荐机构关于第二轮审核问询函的回复(2023年年报财务数据更新版)(武汉禾元生物科技股份有限公司)

武汉禾元生物科技股份有限公司
Wuhan Healthgen Biotechnology Corp.
（武汉东湖新技术开发区神墩五路 268 号）
关于武汉禾元生物科技股份有限公司
首次公开发行股票并在科创板上市
申请文件的第二轮审核问询函
的回复报告
保荐人（主承销商）
上海市广东路 689 号
上海证券交易所：
贵所于 2023 年 7 月 13 日印发的上证科审（审核）[2023]457 号《关于武汉
禾元生物科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的第二轮审核问询函》（以下简称“问询函”）已收悉。按照贵所要求，武汉禾元生物科技股份有限公司与海通证券股份有限公司、北京德恒律师事务所、立信会计师事务所（特殊普通合伙）等相关方已就问询函中提到的问题进行了逐项落实并回复，对申请文件进行了相应的补充。本问询函回复中所使用的术语、名称、缩略语，除特别说明之外，与其在招股说明书中的含义相同。
类别 字体
问询函所列问题 黑体（加粗）
问询函问题回复、中介机构核查意见 宋体（不加粗）
招股说明书补充、修订披露内容 楷体（加粗）

目 录

1.关于药用工业用基因水稻的监管 ...... 3
2.关于核心产品 HY1001 的研发进展和市场空间 ...... 22
3.关于 HY1001 产业化和募投项目...... 52
4.关于 HY1002 临床 II 期患者入组进展和市场空间 ...... 70
5.关于诉讼进展 ...... 82
1.关于药用工业用基因水稻的监管
根据首轮回复，（1）药用工业用基因水稻有别于农业转基因生物。发行人参照农业转基因生物安全相关规定，在农业行政主管部门对药用工业用基因水稻进行了备案等程序；（2）发行人预计药用工业用基因水稻的种植规模将由目前的数百亩拓展至未来的八万多亩。
请发行人说明：（1）目前我国相关法律法规是否明确了药用工业用基因水稻就是参照农业转基因生物、并由农业行政主管部门进行管理，公司参照农业转基因生物相关规定在农业行政主管部门进行了备案等程序，是否就满足了药用工业用基因水稻在包括但不限于试验研究等各环节的规定，是否还需满足其他监管法规或主管部门的监管要求，并请提供具体依据。目前除公司外，其他药用工业用转基因工程生物的研发上市及其监管情况；（2）公司在扩大药用工业用基因水稻种植面积后，确保其能够持续符合药品监管部门、转基因工程生物相关主管部门对于药品原料、生产以及转基因生物相关规定的具体措施。
请保荐机构、发行人律师核查上述事项，说明核查过程和依据，并发表明确意见。
【回复】
一、目前我国相关法律法规是否明确了药用工业用基因水稻就是参照农业转基因生物、并由农业行政主管部门进行管理，公司参照农业转基因生物相关规定在农业行政主管部门进行了备案等程序，是否就满足了药用工业用基因水稻在包括但不限于试验研究等各环节的规定，是否还需满足其他监管法规或主管部门的监管要求，并请提供具体依据
（一）目前我国相关法律法规是否明确了药用工业用基因水稻就是参照农业转基因生物、并由农业行政主管部门进行管理
基因工程技术（又称转基因技术）应用于生物医药领域在我国已成熟，并具备完备的监管体系。发行人业务主要涉及两个环节：（1）基因工程水稻的种植；（2）利用基因工程水稻作为原料进行药品的研发、生产、销售等。发行人的药用工业用基因工程水稻在原料生产环节涉及在开放自然环境状态下的种植，适用《农业转基因生物安全管理条例》，在种植环节受各级农业行政部门监管，
需经国家农业农村部的安全评价审批或备案；发行人药用工业用基因工程水稻作为生物医药的原料属于《农业转基因生物安全管理条例》中无需取得安全证书的情形。发行人基因工程水稻用于人用药品研发、生产、销售，与其他基因工程药物一样，受国家药品监督管理局等部门对人用药品的监管，发行人已满足相关适用监管法规或主管部门的监管要求，具体如下：
1、我国转基因生物的法律法规及监管体系
（1）法规体系形成过程
1993 年 12 月，国家科学技术委员会颁布的《基因工程安全管理办法》（已
失效）为我国第一个关于基因工程工作监管的部门规章。随后农业部于 1996 年7 月颁布《农业生物基因工程安全管理实施办法》（已废止），对农业生物基因工程领域的研发与开发进行安全管理。2001 年 5 月，国务院颁布《农业转基因生物安全管理条例》后，相关部委相继出台配套规章及规范性文件。2020 年 10月，全国人民代表大会常务委员会（以下简称“全国人大常委会”）通过《中华人民共和国生物安全法》，至此，我国基因工程生物监管法律体系基本形成。
国务院制定的《农业转基因生物安全管理条例》涵盖了农业转基因生物研究与试验、生产与加工、经营、进口与出口等农业转基因生物研发、生产、销售的全产业链。以此为基础，农村农业部制定了《农业转基因生物安全评价管理办法》《农业转基因生物进口安全管理办法》《农业转基因生物标识管理办法》《农业转基因生物加工审批办法》4 个配套规章及相关公告、技术指南、标准和规范性文件等，建立了我国农业转基因生物监管体系。
除上述监管体系外，其他政府部门未就农业转基因生物的研究与试验、生产与加工、经营、进口与出口另行设置全套的监管体系。
（2）行政监管体系情况
我国农业转基因生物的行政监管体系是由国务院到地方政府、上下一体，同时还横跨多个政府部门的纵横结合的体系，包括由 10 个行政部门组成的农业转基因生物安全管理的部际联席会议制度，负责研究和协调农业转基因生物安全管理工作中的重大政策或事项。
我国转基因植物的安全管理由农业农村部负责全国农业转基因生物安全的
监督管理工作；农业农村部下设农业转基因生物安全管理办公室，负责全国农业转基因生物安全的安全评价管理工作；县级以上地方各级人民政府农业行政主管部门负责本行政区域内的农业转基因生物安全的监督管理工作。
2、我国法律法规明确药用工业用基因工程水稻适用农业转基因生物监管体系
（1）《转基因植物试验安全控制措施（第 2 部分药用工业用转基因植物）》是农业农村部依据《农业转基因生物安全管理条例》审定通过并实施的国家标准
2015 年 5 月，我国农业部（现农业农村部）发布第 2259号公告，根据《农
业转基因生物安全管理条例》规定，《转基因植物试验安全控制措施第 2 部分：药用工业用转基因植物》等 19 项标准业经专家审定通过，批准发布为中华人民
共和国国家标准，自 2015 年 8月 1 日起实施。
《农业转基因生物安全管理条例》是国务院制定的行政法规，《转基因植物试验安全控制措施（第 2 部分药用工业用转基因植物）》是农业农村部依据该行政法规审定通过并实施的国家标准。因此，药用工业用基因工程植物适用《农业转基因生物安全管理条例》，其生物安全控制措施的具体标准由《转基因植物试验安全控制措施（第 2 部分药用工业用转基因植物）》规定。
（2）发行人药用工业用基因工程水稻种植环节适用《农业转基因生物安全管理条例》
发行人同行业可比公司已上市的药物均为通过 CHO 细胞或昆虫细胞为生物反应器，采用基因工程技术（或转基因技术）生产的重组蛋白药物，而发行人在研产品为通过植物细胞作为生物反应器生产的重组蛋白药物，生物药物最终产品是一致的，主要在原料生产环节存在一定差别。
以大肠杆菌、CHO 细胞作为生物反应器为代表的微生物表达体系、动物细胞表达体系主要在封闭的生物反应系统中进行大规模细胞培养及微生物发酵，转基因生物外泄风险相对可控。发行人的药用工业用基因工程水稻的原料生产环节在开放的自然条件下进行种植，该种植行为属于农业生产活动，属于《农业转基因生物安全管理条例》第二条、第三条规定的监管范畴，因此适用该条
例。
3、药用工业用基因工程水稻无需取得安全证书
根据《农业转基因生物安全管理条例》第十七条、《农业转基因生物安全评价管理办法》第八条规定，转基因植物种子、种畜禽、水产苗种，利用农业转基因生物生产的或者含有农业转基因生物成份的种子、种畜禽、水产苗种、农药、兽药、肥料和添加剂等，在依照有关法律、行政法规的规定进行审定、登记或者评价、审批前，应当取得农业转基因生物安全证书。发行人药用工业用基因工程水稻作为重组蛋白药物的原材料不属于应取得农业转基因生物安全证书的情形。
4、发行人基因工程水稻用于人用药品，还需满足国家药品监督管理局等部门的相关监管要求
如前所述，重组蛋白药物的研发、生产、销售的监管体系与传统生物制品并无差异，监管体系完备，主要监管部门包括国家药品监督管理局、国家医疗保障局、国家卫生健康委员会等。其中，临床试验阶段主要由国家药品监督管理局进行监管及管理。具体参见本题回复“（二）/2、发行人已满足基因工程水稻用于人用药品的其他适用监管法规或主管部门的监管要求”。
5、主管部门出具说明
湖北省农业农村厅农业转基因生物安全管理办公室经与农业农村部科技教育司农业转基因生物安全管理处沟通后就禾元生物基因工程水稻种植监管问题出具说明：禾元生物基因工程水稻是利用自然环境条件种植获得，种植过程属于农业生产活动，适用《农业转基因生物安全管理条例》，属农业农村行政部门管辖范围。湖北省各级农业农村行政主管部门按照《农业转基因生物安全管理条例》《转基因植物试验安全控制措施（第 2 部分药用工业用转基因植物）》（农业部 2259 号公告-14-2015）等规定对禾元生物基因工程水稻种植过程开展监管工作，明确材料运输、贮存、收获、销毁等环节安全控制措施，保证试验材料不进入食物链、饲料链和环境。农业农村部依照《农业转基因生物安全管理条例》《农业转基因生物安全评价管理办法》等法规，对禾元生物进行基因工程水稻安全评价，主要是明确转基因中间试验、环境释放和生产性试验的申报资料
要求，不发放安全证书。根据相关记录，禾元生物多次配合湖北省农业农村厅开展日常检查监管，未发现违规问题，不存在被主管部门查处或处罚的情形，也不存在基因工程水稻发生外泄的情形，亦未发现违法违规行为及问题线索。
新疆维吾尔自治区农业农村厅出具说明：禾元生物及其子公司进行药用工业用基因工程水稻研究及种植工作。根据《农业转基因生物安全管理条例》《农业转基因生物安全评价管理办法》以及《药用工业转基因植物安全管理》要求，药用工业用转基因植物的安全评价进行中间试验、环境释放和生产性试验阶段备案或审批，其基因工程水稻不属于进入食品或饲料链条的农业转基因生物，原则上不发放安全证书。同时遵照《中华人民共和国国家标准：转基因植物试验安全控制措施（第 2 部分药用工业用转基因植物）》（农业部 2259 号公告－14-2015）等国家标准进行种植，由各级农业农村行政主管部门按属地原则进行种植监管。公司于新疆昌吉回族自治州昌吉市种植药用工业用基因工程水稻的行为未改变土地用途，没有造成原耕地生态利用条件难以恢复的情况，没有违反国家关于基本农田、划拨地及耕地保护相关的法律、法规、规章和其他规范性文件的情形。
（二）公司参照农业转基因生物相关规定在农业行政主管部门进行了备案等程序，是否就满足了药用工业用基因水稻在包括但不限于试验研究等各环节的规定，是否还需满足其他监管法规或主管部门的监管要求，并请提供具体依据
发行人药用工业用基因工程水稻适用农业转基因生物相关规定在农业行政主管部门进行